Grandes estudos clínicos que demonstraram redução de risco cardiovascular através do uso de antidiabéticos

INTRODUÇÃO

Desde a descoberta da insulina há mais de um século, cujo uso terapêutico aumentou de maneira significativa a sobrevida da população de indivíduos portadores de diabetes mellitus, é conhecida a relação que essa enfermidade guarda com a doença cardiovascular (DCV). Essa relação ao longo das últimas décadas ganhou forte evidência, de tal forma que a presença de diabetes classifica o indivíduo como um portador de elevado risco de mortalidade cardiovascular.1 A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem aumentado em todo o mundo nos últimos anos e, junto com ela, as doenças cardiovasculares (DCV), incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico e doença arterial periférica, que constituem a principal causa de morte nessa população.2 Comparados à população geral, indivíduos diabéticos apresentam risco aumentado de três a quatro vezes de sofrer evento cardiovascular e o dobro do risco de óbito por causas cardiovasculares.3

O controle glicêmico adequado na população diabética demonstrou, ao longo dos anos, benefícios mais significativos na redução de eventos microvasculares em comparação à redução de desfechos macrovasculares. Importante ressaltar que na maioria dos estudos de eficácia e proteção cardiovas- cular, administrou-se metformina, associada ou não a outras classes de fármacos anti-hiperglicemiantes.4-13

O desenvolvimento de novos fármacos, sustentado pelo aumento no conhecimento fisiopatológico do DM2, trouxe um novo alento na perspectiva de que os anti-hiperglicemiantes pudessem ir além do controle glicêmico e conferir uma maior proteção cardiovascular. Entretanto apesar de todo um en- tusiasmo inicial, observaram-se problemas relacionados à segurança cardiovascular desses fármacos. Em 2007, uma metanálise focando o uso de rosiglitazona em mais de 14 mil pacientes portadores de DM2, gerou grande controvérsia ao demonstrar aumento de 43% no risco de infarto do miocárdio nos pacientes diabéticos em uso dessa medicação14 Outra meta-análise, que incluiu outras tiazolidinedionas, revelou um aumento na taxa de piora clinica em pacientes portadores de in- suficiência cardíaca.15,16 Em relação às sulfonilureias, diferentes meta-análises e revisões passaram a questionar a segurança cardiovascular do seu uso na prática clínica. Ressalte-se que muitas dessas publicações envolveram análises retrospectivas e uso de diversas formulações, limitando, portanto, a inter- pretação definitiva desses achados. Diante disso, em 2008, o órgão regulatório americano Food and Drug Administration (FDA) determinou que os novos antidiabéticos passassem a ser adequadamente avaliados quanto a sua segurança car- diovascular, em especial, em pacientes portadores de DM2 de alto risco cardiovascular. Em 2012, a agência médica europeia (EMA) também aderiu à mesma recomendação.

PRINCIPAIS TRIALS EM DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR

Metformina

Produzida em meados de 1950, a metformina foi uma importante descoberta para o tratamento do DM2, e tor- nou-se o fármaco de primeira linha na terapia do DM2 até os dias atuais.

Embora estudos de segurança não tenham sido requeridos para a metformina, existe larga experiência clinica e de farma- covigilância com essa droga, que apontam para um potencial benefício protetor deste fármaco quando utilizado em longo prazo.

O UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study), da década de 1990, mostrou que a introdução precoce de metformina em portadores de DM2 reduziu a incidência de complicações vasculares relacionadas ao DM em 32%, de infarto do miocárdio em 39%, de mortes relacionadas ao diabetes em 42% e de mortalidade por todas as causas em 36%.4 Estudos subse- quentes também mostraram efeitos similares, comprovando que metformina oferece efeito protetor contra desfechos car- diovasculares em portadores de DM2.6 O mecanismo provável desse efeito pode ser justificado pela melhora do perfil das lipoproteínas, diminuição da concentração plasmática de áci- dos graxos livres, colesterol total e LDL, além do aumento do HDL colesterol. Além disso, a metformina demonstrou reduzir a hipercoagulação, além de aumentar a fibrinólise em estados de resistência à insulina. Ainda, a metformina pode reduzir agregação plaquetária, inflamação em placas de ateroma e estresse oxidativo das células endoteliais.

Inibidores de DDP-4

Os estudos clínicos que avaliaram eventos cardiovascu- lares com uso dos inibidores de DDP-4 foram: SAVOR – TIMI (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in myocardial infarction) em 2013, EXAMINE (Examination of CV Outcomes with alogliptin versus Standard of Care) em 2013 e TECOS (Trial Evaluating CV Outcomes with Sitagliptin) em 2015, que avaliaram saxagliptina, alogliptina e sitagliptina, respectiva- mente, em pacientes diabéticos de alto risco cardiovascular. Apresentavam doença cardiovascular pré-existente 78% dos pacientes do estudo SAVOR – TIMI, e 100% dos pacientes dos estudos EXAMINE e TECOS.

O estudo SAVOR – TIMI randomizou 16.492 pacientes com DM2 com história prévia ou risco aumentado de doença cardiovascular para receber saxagliptina ou placebo, por tempo médio de 2,1 anos. Não houve redução significativa de desfecho primário (morte cardiovascular, infarto do mio- cárdio ou acidente vascular encefálico isquêmico) no grupo saxagliptina em comparação ao placebo: 7.3% e 7.2%, res- pectivamente, relação de risco (RR) com saxagliptina 1.00; 95% intervalo de confiança (IC), 0.89 a 1.12; p=0.99 para superioridade; p<0.001 para não inferioridade. O desfecho secundário (composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, hospitalizações por angina instável, revascularização coronariana ou insuficiência cardíaca) ocorreu em maior número no grupo saxagliptina em relação ao placebo: 12.8% e 12.4%, respectivamente, RR, 1.02; 95% IC; 0.94 a 1.11; p=0.66. Houve maior núme- ro de hospitalizações por insuficiência cardíaca no grupo saxagliptina comparado ao grupo placebo (3.5% vs. 2.8%; RR, 1.27; 95% IC, 1.07 a 1.51; p= 0.007).17,18

Um total de 5.380 pacientes portadores de DM2 e história recente de infarto agudo do miocárdio ou angina instável foi randomizado no estudo EXAMINE para uso de alogliptina ou placebo associado, ao tratamento convencional. Foi um estudo de não inferioridade com desfecho primário composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal. O desfecho primário ocorreu em 11.3% do grupo alogliptina comparado a 11.8% do grupo placebo: RR, 0.96; limite máximo do IC 1.16; p<0.001 para não inferioridade, p = 0.32 para superioridade.19

O estudo TECOS avaliou um total de 14.671 portadores de DM2 e doença cardiovascular estabelecida, alocados para uso de sitagliptina ou placebo, e demonstrou não inferioridade em desfecho primário composto por morta- lidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, aci- dente vascular encefálico não fatal ou hospitalização por angina instável (RR, 0.98; 95% CI, 0.88 a 1.09; P<0.001). Diferentemente dos dois estudos anteriores, o estudo TE- COS mostrou maior segurança cardiovascular com uso da sitagliptina para o tratamento do DM2 em não aumentar o risco de parada cardíaca.20

Todos estes estudos clínicos com inibidores do DPP-4 alcançaram não inferioridade em relação ao placebo no que diz respeito a eventos cardiovasculares maiores, sugerindo que a saxaglitpina, alogliptina e sitagliptina são fármacos neutros do ponto de vista cardiovascular. A superioridade em proteção de eventos cardiovasculares maiores não foi alcançada com nenhuma destas drogas, sendo questionado se um estudo com maior duração (>3 anos) poderia eviden- ciar algum benefício. Em 2016 o FDA alertou sobre eventuais riscos do uso da alogliptina e saxagliptina para o aumento do risco de insuficiência cardíaca.

Agonistas da GLP-1

Em relação aos agonistas da GLP-1, há pelo menos duas décadas vem se estudando potenciais efeitos benéficos dessa classe de fármacos sobre o aparelho cardiovascu- lar.21 Estudos recentes avaliaram os fármacos lixinetadida, exenatida, liraglutida e semaglutida.

O estudo ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabe- tes and Acute Coronary Syndrome), em 2015, avaliou o efeito da lixisenatida comparado ao placebo em 6.068 pacientes portadores de DM2 após síndrome coronariana aguda. O desfecho primário foi composto de ocorrência de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, aciden- te vascular encefálico não fatal ou hospitalização por angina instável, e ocorreu em 13,4% no grupo lixisenatida versus 13,2% no grupo placebo (RR 1.02; 95% IC: 0.89 a 1.17 – p < 0,001 para não inferioridade e p=0,81 para superioridade). Esse dado indica que, em portadores de DM2 e síndrome coronariana aguda prévia, o uso de lixisenatida não foi inferior ao placebo. Enquanto esse fármaco falhou em demonstrar superioridade comparada ao placebo, neste estudo, a segurança cardio- vascular foi alcançada, com efeito neutro no que diz respeito a hospitalizações por insuficiência cardíaca.22

O estudo EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascu-lar Event Lowering trial), em 2017, comparou o efeito da administração semanal de exenatide (2 mg subcutâneo) associada ao tratamento usual ao tratamento usual isolado. O estudo avaliou o desfecho composto de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular encefálico não fatal em adultos portadores de DM2 em pacientes com potencial risco cardiovascular. O uso de exenatide não aumentou a incidência de eventos cardiovasculares maiores, desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal, comparado ao uso de pla- cebo (RR, 0,91; 95% IC: 0,83 – 1,0; p< 0,001 para não inferioridade). Entretanto o estudo EXSCEL falhou ao de- monstrar benefício cardiovascular em relação à placebo.24

O Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Dia- betes (SUSTAIN 6) avaliou segurança cardiovascular em
3.297 pacientes diabéticos tipo 2 randomizados para uso de semaglutida versus placebo. Oitenta e três por cento (n = 2.735) dos pacientes apresentavam doença car- diovascular estabelecida e/ou doença renal crônica. O semaglutida demonstrou tanto não inferioridade quanto superioridade em endpoint primário composto de morte cardiovascular, IAM não fatal, AVC não fatal (6.6% versus 8.9%; HR, 0.74; 95% IC, 0.58-0.95; p < 0.001 para não inferioridade; p = 0.02 para superioridade), sendo a re- dução suportada pela menor taxa de AVC não fatal (1,6% no grupo do semaglutida vs.2,7% no grupo placebo, HR 0,61, IC95% 0,38-0,99, P=0,04). O risco de morte car- diovascular foi semelhante (2,7% no grupo tratado vs.2,8% no grupo placebo; HR 0,98, IC95% 0,65-1,48). No endpoint secundário composto de morte cardiovascular, IAM não fatal, AVE, revascularização (coronária ou periférica) ou hospita- lização por AI ou IC, o semaglutida foi superior ao placebo (HR, 0.74; 95% CI, 0.62-0.89). Não houve diferença entre os grupos com relação à mortalidade por todas as causas ou por causas cardiovasculares (HR, 1.05; 95% CI, 0.74-1.50; e HR,
0.98; 95% CI, 0.65-1.48, respectivamente), assim como hos-pitalizações por IC (HR, 1.11; 95% CI, 0.77-1.61). Nefropatia ocorreu em 3,8% no grupo recebendo semaglutida vs.6,1% no grupo placebo (HR 0,64, IC95% 0,46-0,88, P=0,005).28

O estudo LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Out- comes in Type 2 Diabetes), em 2016, foi desenhado com o objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da liraglutida em uma população diabética de alto risco cardiovascular. Foi um estudo de longo prazo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. O desfecho composto primário foi ocorrência de morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. A primeira hipótese verificada foi a de não inferioridade hierarquizada para a hipótese de superiorida- de entre liraglutida e placebo. Foram randomizados 9.340 pacientes, dos quais mais de 10 % (por volta de 900 indi- víduos) que foram acompanhados por uma média de 3,8 anos. Os resultados mostraram uma redução significativa de 13 % (IC 95%, 0,78 a 0,97, p<0,001 para não inferiori- dade; p=0,01 para a superioridade) no risco do desfecho primário no grupo liraglutida quando comparado ao grupo placebo. Além disso, houve uma redução de morte por causa cardiovascular de 22% no grupo de pacientes que recebeu liraglutida (IC 95% 0,66-0,93; p = 0,007). Houve redução em 15% de mortalidade por todas as causas no grupo liraglutida quando comparados ao grupo placebo (IC 95%, 0,74-0,97; P = 0,02). Observou-se também uma redução significativa de ocorrência de eventos microvascu- lares de 16% (IC 95 % 0,73-0,97; p=0,02). Essa redução se deu principalmente à custa de primeiro evento renal onde houve uma redução de 22% (IC 95% 0,67-0,92; p=0,003). Recentemente foram publicados dados dos subgrupos de pacientes do estudo LEADER com insuficiência renal crônica, e de indivíduos com idade acima de 75 anos. Em ambos os subgrupos houve consistência em relação à manutenção da segurança e redução de desfechos cardiovasculares. É possível que a diferença na redução de eventos cardiovas- culares observada nos estudos LEADER e SUSTAIN esteja relacionada à homologia que essas moléculas guardam com o GLP-1 humano (acima de 90%).23

Inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT-2)

Em 2015, o uso de uma nova classe de antidiabéticos, os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT-2) no túbulo renal, trouxe resultados animadores. O estudo O Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME) avaliou os efeitos da empa- gliflozina, nas doses de 10 e 25mg comparados ao placebo, sobre a mortalidade cardiovascular e global em 7.020 pacientes portadores de DM2 com alto risco de eventos cardiovasculares e taxa de filtração glomerular de pelo menos 30 ml por minuto estimadas por MDRD e que vinham recebendo tratamento anti-hiperglicemiante padrão. O desfecho composto primário foi morte de cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, e AVC não fatal. O tempo mediano de observação foi de 3,1 anos. Os resultados do EMPA-REG mostraram uma redução de 14% dos desfechos primários no grupo de pacientes que receberam empagliflozina comparados ao placebo (IC 0,74- 0,99; p=0,04 para a superioridade). Além disso, no grupo que recebeu empagliflozina houve uma taxa significativamente menor de mortalidade cardiovascular (3,7%, contra 5,9% no grupo de placebo; 38% redução do risco relativo) e redução de mortalidade por todas as causas em 32%. Em relação à insuficiência cardíaca, o uso de empagliflozina quando com- parado ao placebo, associou-se à: redução na hospitalização por insuficiência cardíaca (2,7% e 4,1%, respectivamente, 35% redução do risco relativo), e mortalidade por todas as causas (5,7 e 8,3% respectivamente; 32% redução de risco relativo). Não houve diferenças significativas entre os grupos em as taxas de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Houve um aumento da taxa de infecção genital, mas nenhum aumento em outros eventos adversos.25

Ressalte-se que esses benefícios foram observados numa população com doença cardiovascular estabe- lecida, recebendo em sua maioria tratamento adequa- dos para o controle de fatores de risco para a doença cardiovascular, na qual o controle da pressão arterial e dislipidemia encontravam-se próximos às metas estabe- lecidas pelas diretrizes.

Dois anos após, em agosto de 2017, foi publicado o CANVAS (Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes) que comparou o uso de canaglifozina com placebo em 10.142 pacientes portadores de DM2 com alto risco cardiovascular. O desfecho primário foi morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal. Cerca de 65% dos pacientes apresentavam história prévia de doença cardiovascular e 14% de insuficiência cardíaca. A taxa de desfecho primário foi menor no grupo canaglifozina comparada ao grupo placebo (26.9 vs. 31.5 participantes por 1000 pacientes-ano; RR, 0.86; 95% IC 0.75 a 0.97; p<0.001 para não inferioridade; p=0.02 para superioridade). Demonstrou-se também possível benefício na progressão de albuminúria (RR 0.73; 95% IC 0.67-0.79), e no desfecho composto de redução da taxa de filtração glomerular, necessidade de terapia de substituição renal ou morte por causas renais (RR 0.60; 95% IC 0.47- 0.77), e hospitalização por insuficiência cardíaca (RR 0.67; 95% IC 0.52-0.87). Entretanto o estudo CANVAS demonstrou aumento em quase o dobro do número de amputações, em sua maioria na altura do metatarso (6.3 vs 3.4 casos por 1000 pacientes-ano; RR, 1.97).26

De forma interessante, a redução da HbA1c com uso da empaglifozina e da canaglifozina foi modesta, em torno de 0,5% e 0,58% respectivamente. Muitos outros estudos clíni- cos não foram capazes de demonstrar redução em eventos cardiovasculares maiores com o controle glicêmico intenso.

Portanto, ainda não está claro o real mecanismo que levou a benefícios cardiovasculares com uso dos inibidores do SGLT2. Baseados nos resultados dos observados nos estudos EMPAREG e LEADER, as diretrizes de várias sociedades interna- cionais e também a Diretriz Conjunta das Sociedades Brasileiras de Endocrinologia, Diabetes e Cardiologia recomendam a uti- lização de empagliflozina e liraglutida em pacientes diabéticos de alto risco para a redução de mortalidade cardiovascular.27

CONCLUSÃO

A decisão sobre qual classe de anti-hiperglicemiante usar deve se basear em diversos aspectos como contra indicações, efeitos adversos, facilidade posológica, custo, entre outros. Desde a controvérsia das rosiglitazonas em 2008, que demonstraram aumento do risco de insuficiência cardíaca, a comunidade médico científica atentou-se para a segurança cardiovascular dos anti-hiperglicemiantes. Assim, no paciente com DM2 e doença cardiovascular a escolha do fármaco deve priorizar aqueles associados à prevenção de desfechos de interesse clínico, como morte, infarto do mio- cárdio e insuficiência cardíaca. Considerando as evidências atuais, há embasamento científico que assegure a segurança com o uso de novas classes de anti-hiperglicemiantes em portadores de doença cardiovascular. Dentre as medica- ções estudadas, a empaglifozina, canaglifozina, liraglutida e semaglutida demonstraram não apenas segurança como redução em eventos cardiovasculares e morte. Estas evidên- cias mudaram paradigmas no tratamento do diabetes em portadores de doença cardiovascular trazendo perspectivas de aumento do sobrevida nesta população.

CONFLITOS DE INTERESSE

Os autores declaram não possuir conflitos de interesse na realização deste trabalho.

Leia o artigo completo: https://docs.bvsalud.org/biblioref/2021/08/909292/11_revistasocesp_v28_02.pdf